Ему приходилось там, несмотря на то, что в Согдиане ему выдали Бесса (329), подавлять постоянно возникающие возмущения народа и осаждать укрепленные жилища знати. Таким образом он проник до самых восточных пределов персидского царства и перешел даже за р. Яксарту, в страну скифов. Овладев считавшеюся до тех пор неприступной горною крепостью и подчинив себе таким образом окончательно Согдиану, он женился на Роксане, дочери бактрийского князя Оксиарта, и укрепив таким образом за собой Бактрию, сделал этим важный шаг для поддержания своего владычества в этой стране.
При постоянной борьбе с внешним врагом, Александру приходилось в то же время бороться с македонской аристократией, среди которой было много недовольных, вступавших в заговоры против него. Уже осенью 330 г., в Профеазии и Дрангиане открыт заговор, в котором оказался замешанным предводитель македонской аристократии Филот. Он был казнен, а его отец, Парменион, вследствие того умерщвлен.
В 328 г. Александр, в припадке гнева и опьяненный вином, заколол во время пира Клита, который спас ему жизнь при Гранике, - поступок, в котором он после глубоко раскаивался. Наконец, в начале 327 г. в Бактрии открыт был заговор между македонскими знатными юношами, которые все были казнены. Тот же заговор привел к гибели философа Каллисфена, родственника Аристотеля.
Подчинив себе последнего бактрийского владетеля, Александр, весною 327 г., предпринял поход в Индию во главе 12000 т. войска, состоявшего из европейских и азиатских сил и покорил сначала племена, жившие к западу от Инда. Весною следующего 336 г. он перешел эту реку и вступил во владения Таксильского царя, с которым он с давнего времени состоял в сношениях. Поддерживаемый этим и другими индийскими владетелями, он с необыкновенным искусством перешел реку Идасп, на противоположном берегу которой он разбил встретившего его там царя Пора и взял его в плен, но вскоре освободил и вернул ему его владения.
Отсюда он проник в нынешний Пенджаб, пройдя через целый ряд кровопролитных битв и намеревался проникнуть во внутренность Индии, к Гангу, но общее недовольство и ропот войска заставили его, в конце августа, отказаться от этого намерения и вернуться к Идаспу. Достигнув снова Идаспа и приняв меры для укрепления своего владычества во вновь завоеванных землях, Александр велел построить флот и, в ноябре 326 г., посадив на суда часть своего войска, спустился с ними по Идаспу и Акезину, в во время, как остальное войско следовало за флотом по обоим берегам реки; покоряя на своем пути обитающие в этой местности племена, он дошел до главного города малийцев, при осаде которого был опасно ранен.
По выздоровлении, он пустился в обратный путь, перешел от Акезина к Инду, спустился вниз по течению и дошел в июле 325 г. до Индийского океана. Организовав управление этой новой территории, Александр с большей половиной своего войска двинулся через Гедрозию (Белуджистан) в обратный путь (конец августа 325).
Во время этого трудного перехода через громадную пустыню погибла большая часть его отряда. Неарху было поручено вернуться с флотом в Македонию; часть войска под предводительством Кратера, была отправлена вперед, через Арахозию; в Кармании оба отряда соединились, вскоре туда прибыл и Неарх с флотом и после короткой остановки отправился в дальнейший путь (декабрь 325).
Обеспечив себе владычество над завоеванными землями, Александр приступил к окончательному устройству нового края, причем краеугольным камнем своей политики сделал стремление к слиянию македонских и греческих элементов с восточными. Первые шаги на этом пути сделаны были в армии; это вызвало неудовольствие среди македонских воинов, прорвавшееся наружу в Описе на Тигре (июль 324), но это противодействие было сломлено и план реорганизации всемирной армии, в смысле пополнения ее силами всех завоеванных провинций, приведен в исполнение.
Вскоре после того Александру пришлось потерять своего любимца, Гефестиона, умершего в Экбатане; горесть его была безгранична; он похоронил своего друга в Вавилоне с чисто царственною роскошью (осенью 324). В этот город, который он намеревался сделать центром своей империи, Александр вступил в начале 323 г.
Он жил здесь, занятый различными государственными вопросами и новыми завоевательными планами, как вдруг, после одного из пиров, внезапно заболел и несколько дней спустя умер на 33 г. жизни, не назначив себе преемника (8 или 11 июня, а может быть еще в мае 323 г.). Птоломей, завладевший его трупом, перевез его, в золотом гробе, в Александрию и похоронил там (322). После долгих колебаний полководцы провозгласили царями тупоумного Арридея, сына Филиппа и танцовщицы Филины, и Александра, сына Александра от Роксаны, родившегося после смерти отца, и поделили между ними монархию Александр. Пердикка был назначен опекуном несовершеннолетнего царя и правителем государства.

Его царство после его смерти распалось, но его преемники: Антигон, Селевк, Птоломей, Лизимах и др. основали мало помалу в различных частях его монархии государства, в которых (на востоке, конечно, - только до Тигра) греческая культура более или менее водворялась и имела плодотворное влияние.