В 1954 дебютировала в Нью-Йорке в мюзикле «Любовник». В 1956 с блеском сыграла роль Элизы Дулитл в мюзикле «Моя прекрасная леди», обнаружив незаурядные вокальные и танцевальные способности. В начале 1960-х годов знаменитый кинорежиссер Дж. Кьюкор решил экранизировать этот мюзикл, но на главную роль пригласил Одри Хепберн, а не Эндрюс, которая, казалось, была претендентом номер один. Но в 1964, снявшись в другом популярном мюзикле, «Мэри Поппинс», Эндрюс была удостоена премии «Оскар» за исполнение главной роли. В 1965 на экраны вышел самый известный мюзикл с участием Эндрюс — «Звуки музыки», который принес ей славу непревзойденного мастера музыкального фильма.
Актриса, стремясь выйти за рамки своего амплуа, снялась в фильмах своего мужа Б. Эдвардса в психологических ролях («Семя Тамаринда», 1974, «Мужчина, который любил женщин», 1983 и др.), но оказалось, что ее призвание — все-таки мюзикл. В 1986 с успехом сыграла роль скрипачки в фильме А. С. Михалкова-Кончаловского. Эндрюс не только работает в кино, она ведет свою программу на телевидении, пишет детские книги, записывает пластинки.
В 1997 году в результате операции по удалению полипов Эндрюс потеряла свой восхитительный голос. К счастью, ее карьера как актрисы продолжилась. начиная с фильма «Американизация Эмили», актёрский диапазон Эндрюс постоянно расширялся. Не так давно она дебютировала в качестве театрального режиссёра, сыграла в детской комедии «Дневники принцессы» и озвучила королеву в мультфильме «Шрек 2».
В 1999 году королева Великобритании присвоила ей титул Дамы.